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Un commentaire de revue sur la cinétique de la quinidine (modélisation PK)

Cours Pharma

cours de pharmacie

à propos de l'auteur
Mohd Riyaz Beg1 * 1
Département des sciences et technologies pharmaceutiques, Institut de technologie chimique, Mumbai
* Auteur correspondant
courriel: phm19mr.beg@pg.ictmumbai.edu.in; mohdriyazbeg@gmail.com

ABSTRAIT
Cet article vous présente les modèles pharmacocinétiques possibles et les paramètres du médicament antiarythmique Quinidine. Le mélange entre la pharmacocinétique linéaire et non linéaire de la quinidine en fait un candidat pour la surveillance thérapeutique des médicaments. L'effet indésirable sous forme d'allongement de l'intervalle QT est l'un des défis majeurs à relever pour estimer une bonne cinétique de la quinidine. Le présent article aide à fournir une perspective large vers les modèles disponibles pour l'ADME de la quinidine et à compiler les informations publiées par plusieurs auteurs pour vous aider à comprendre le comportement pharmacocinétique de la quinidine.

Commentaire
Quinidine, un médicament très ancien explorant depuis 1749 pour son activité antiarythmique. Lorsque nous parlons de l'activité de tout médicament dans le corps, la première chose que nous devons attendre est que l'ADME rende ce médicament éligible pour atteindre le site de l'action à partir du site d'administration. Cet ADME (aka Pharmacokinetics) traite d'une description mathématique du taux de mouvement du médicament dans, à l'intérieur et en sortie du corps. Il comprend également la biotransformation et le métabolisme des médicaments. La quinidine est un agent BCS de classe I avec une solubilité et une perméabilité élevées, par conséquent, montrent une biodisponibilité orale de 70%. Le volume de distribution apparent, V, est de 160 L à 280 L. Une fois qu'il pénètre dans le plasma, il montre une quantité importante de lipoprotéines sériques se liant. Il est lié de 70% à 90% aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine, mais également à de nombreux autres constituants plasmatiques tels que la glycoprotéine α-acide (car chimiquement il s'agit d'acide diprotique). Il a une constante de vitesse d'élimination, Ke, de 0,06 h-1 à 0,14 h-1. La clairance, Cl, varie de 12 L / h à 24 L / h. La quinidine orale est disponible sous forme de comprimés classiques à adsorption relativement rapide (généralement du sulfate de quinidine) ou sous forme de diverses préparations à libération prolongée à adsorption lente. La fraction disponible, F, est généralement de 0,7 ou plus. Les valeurs de la constante de taux d'absorption du premier ordre, k, vont de 0,63 h-1 ~ à 2,97 h-1. Les preuves de la dépendance de F ou Ka sur la forme posologique sont contradictoires. Le principal scénario conflictuel avec la quinidine est celui qui a une variété d'effets indésirables dans lesquels l'allongement de l'intervalle QT est le principal qui dépend de la dose. De même, il nécessite une modulation de dose chez les patients gériatriques et les patients souffrant de cirrhose, d'hypoalbuminémie et d'insuffisance rénale. Pour le rendre relativement sûr à utiliser et améliorer ses modalités thérapeutiques, nous devons comprendre sa cinétique dans le corps.

Comme nous le savons, la pharmacocinétique de la quinidine est influencée par une insuffisance cardiaque sévère, une insuffisance hépatique et une insuffisance rénale. Nous avions essayé de regarder plusieurs modèles pour obtenir le meilleur ajustement pour sa cinétique. La cartographie du modèle PK de la quinidine n’est pas une tâche facile à réaliser. Différentes études ont montré des résultats différents avec une variété de facteurs liés à la pharmacocinétique de la quinidine. Certains chercheurs proposent que la quinidine présente une pharmacocinétique linéaire, tandis que d'autres ont suggéré que sa disposition est non linéaire. Une étude célèbre de Bolme & Otto, 1977, a montré une relation non linéaire entre la dose de quinidine et la concentration plasmatique du médicament à l'état d'équilibre. En outre, la concentration du médicament à l'état d'équilibre, qui est établie à partir des données sur une dose unique, est constamment plus élevée. En plus de cela, une autre étude a suggéré que la cinétique de la quinidine peut être mieux décrite par un modèle à deux compartiments avec une absorption d'ordre zéro à partir du tractus gastro-intestinal. Pour répondre à la dose constamment élevée pour atteindre l'état d'équilibre, nous pouvons dire qu'une augmentation de la dose de quinidine peut entraîner une augmentation disproportionnée de la concentration plasmatique à l'état d'équilibre. chez certains individus. Grâce à l'observation attentive du plasma conc. vs profilage temporel, nous pouvons dire avec un certain degré de confiance que sa disposition n'est pas linéaire et qu'il démontre une cinétique dose-dépendante lorsqu'il est administré par voie orale. Les deux métabolites de la quinidine trouvés dans le plasma, la 3-hydroxyquinidine et la 2’-oxoquinidinone, ont également été mesurés pour déterminer si des modifications du métabolisme pouvaient expliquer la pharmacocinétique non linéaire apparente avec une dose croissante. Il est également noté que dans de nombreux cas où aucun ajustement satisfaisant avec les modèles à un et deux compartiments n'a pu être obtenu, le profil plasmatique n'a pas suivi la cinétique du modèle mammillaire linéaire. Après la phase de distribution, à la fois par voie intraveineuse et par voie orale, un épaulement (renflement) est fréquemment observé dans la courbe de concentration plasmatique. La même tendance se retrouve également dans les courbes publiées par Ueda et al., Bien que ces auteurs ne la commentent pas. Les explications possibles sont le cyclage entérohépatique ou la non-linéarité de la disposition de la quinidine, car elle est plus orientée vers le type biphasique d'ajustement de la courbe. Avec notre compréhension limitée de sa cinétique à doses multiples, nous pouvons avoir besoin d'explorer un modèle à trois compartiments. Lorsqu'une solution à deux compartiments ne semble pas se rapprocher sensiblement d'un ajustement satisfaisant qu'une solution à un compartiment. Un modèle à trois compartiments, cependant, a fourni une nette amélioration de l'ajustement de la concentration plasmatique. vs profil de temps. Pour garantir la qualité de l'ajustement dans la courbe, nous devons tenir compte de la variation inter- et intra-sujet de la disposition du médicament avec les procédures d'ajustement des moindres carrés. Simultanément, le modèle à deux compartiments avec entrée d'ordre zéro est préféré aux modèles à un et deux compartiments avec une entrée de premier ordre et un ajustement légèrement amélioré résultant de l'introduction du temps de latence comme paramètre. En cas d'élimination, une baisse biexponentielle de la courbe logarithmique de la concentration plasmatique de quinidine en fonction du temps est observée. Il est très intéressant de noter que l’élimination de la quinidine dépend de la dose et que la variabilité de la pharmacocinétique de la quinidine est en partie liée à son hydroxylation (étape du métabolisme). Selon le modèle PK de population qui décrivait le mieux la pharmacocinétique de la quinidine dans le plasma, il s'agissait d'un modèle à 2 compartiments avec absorption et élimination linéaires et délai d'absorption.

Avec un intérêt croissant pour les études IVIVE, micro-dosage et PBPK, cela nous a permis d'obtenir une explication mécaniste plausible des différences ethniques observées dans l'allongement de l'intervalle QTc, malgré les similitudes dans les concentrations plasmatiques mesurées chez différents individus. Les études de microdosage nous permettent d'obtenir des données pharmacocinétiques directes pour des composés chez l'homme avant les essais cliniques, sans avoir à réaliser de laborieuses études de toxicité non cliniques. L'une des principales préoccupations des études de microdosage est la non-linéarité de la pharmacocinétique entre la microdose et la dose thérapeutique causée par la saturation des enzymes métaboliques et des transporteurs. La quinidine est le médicament modèle présentant une pharmacocinétique non linéaire car c'est un bon substrat de MDR1 ainsi que du CYP3A4. Ainsi, le mécanisme possible sous-tendant cette non-linéarité pourrait être la saturation de l'efflux médié par MDR1 et / ou le métabolisme médié par le CYP3A4 dans l'intestin grêle.

Etude PK avec PKSim
Pour accéder à l'intégralité de la conc. Plasma. Vs données de temps:

Figure 1: Conc. Plasma. vs profil temporel prédit par PKSim

Figure 2: Données PK prévues à l'aide de PKSim

Conclusions
À la fin de cette discussion, nous pouvons dire qu'une évaluation plus approfondie est nécessaire avec de puissantes techniques statistiques comme les méthodes non paramétriques lisses et les modèles mathématiques computationnels comprenant le module QSAR pour prouver une meilleure compréhension des paramètres PK de la quinidine. Conformément à l'amélioration des modèles PD comme IC50 (basé sur Hills eqn.) Et Emax, nous pouvons prédire une meilleure cartographie cinétique de l'ADME de la quinidine pour commercialiser ce merveilleux médicament avec la plus grande sécurité et efficacité.

Références
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