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Technologie de lyophilisation intelligente: un examen

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À propos des auteurs
Rajora Priyanka Singh *, Rathore Kamal Singh
Faculté de pharmacie, Université BN, Udaipur-Raj. 313001
*singhpriyanka20355@gmail.com

ABSTRAIT
La lyophilisation ou lyophilisation est un processus dans lequel l'eau est éliminée du produit par le processus de sublimation et de désorption après sa congélation. C'est la méthode la plus courante pour la fabrication de produits instables sous forme liquide. cette méthode est divisée en trois étapes: la congélation, le séchage primaire et le séchage secondaire. La technologie de lyophilisation SMARTTM est identique à une technologie de lyophilisation, mais cette technologie est un outil principal d'optimisation du séchage qui fonctionne sur la technique de mesure manométrique de la température (MTM), une technique de mesure d'élévation de pression. Cette technique est utilisée pour déterminer la résistance du gâteau et la température du produit à l'interface de la glace parmi d'autres paramètres. AutoMTM est un autre mode de fonctionnement de la technologie de lyophilisation SMART et ce mode permet aux chercheurs d'exécuter leur propre cycle prédéterminé mais aussi de collecter les données de processus critiques et les paramètres de produit calculés par SMART. Cette technologie est un autre outil précieux pour optimiser un processus de lyophilisation existant.

INTRODUCTION
La lyophilisation ou lyophilisation est un processus dans lequel l'eau est congelée, suivie de son retrait de l'échantillon, d'abord par séchage primaire (sublimation) puis par séchage secondaire (désorption). Le terme «lyophilisation» décrit un procédé pour fournir un produit qui «aime l'état sec». Le séchage à partir de l'état congelé est courant dans la nature (Exemple – En hiver, la neige disparaît sur les routes à l'air froid et sec sans fondre, c'est aussi le processus de lyophilisation). La lyophilisation est un processus largement utilisé pour les produits pharmaceutiques ou alimentaires qui sont de nature thermolabile. C'est la méthode la plus courante pour la voie parentérale pour laquelle la stabilité de la solution est un problème. La lyophilisation est largement utilisée dans l'industrie pharmaceutique car les basses températures de fonctionnement réduisent les dommages qui peuvent survenir avec les processus de séchage traditionnels qui utilisent des températures plus élevées, de sorte que les produits pharmaceutiques assez chers permettent l'utilisation de cette technologie en raison de la vitesse de séchage lente, de l'utilisation du vide et les coûts d'investissement et d'exploitation élevés. La lyophilisation est l'élimination de l'eau ou d'autres solvants d'un matériau par le processus de sublimation et l'élimination des molécules d'eau liées par le processus de désorption. La lyophilisation et la lyophilisation sont des termes interchangeables selon l'industrie et le lieu où ce processus a lieu. la lyophilisation maintient la température du produit suffisamment basse pendant le processus pour éviter les changements dans le produit final. C'est la meilleure méthode pour préserver la grande variété de matériaux sensibles à la chaleur. D'autres utilisations de cette technique, y compris la stabilisation des matériaux vivants (par exemple les cultures microbiennes, la conservation de spécimens d'animaux entiers pour l'exposition au musée, la restauration de livres et autres objets endommagés par l'eau, et donc la concentration et la récupération des produits de réaction). Cette méthode est plus appropriée pour les protéines et les peptides car ils sont dégradés à des températures plus élevées. (1, 2)

Le principe principal impliqué dans la lyophilisation est une sublimation, dans laquelle l'eau passe directement de l'état solide (glace) à l'état vapeur sans passer par l'état liquide si la pression partielle de vapeur d'eau ambiante est inférieure à la pression partielle de la glace à son température appropriée. Un moyen scientifique de déterminer une pression appropriée pour la lyophilisation consiste à choisir une pression du système qui est de 20% à 30% de la pression de vapeur de la glace à la température du produit cible, de sorte que ce processus se déroule à des pressions et à une température inférieures au point triple de l'eau. . (3, 4)

Tableau 1: Pression de vapeur de la glace

Les étapes nécessaires pour lyophiliser le produit peuvent être résumées comme suit: (5,6)
1. Prétraitement / formulation
2. Chargement
3. Congélation
4. Séchage primaire
5. Séchage secondaire
6. Remblai et bouchage
7. Retrait du produit séché du lyophilisateur

Le prétraitement comprend les médicaments dissolvants et les excipients dans le solvant, puis stérilise cette solution en la passant à travers un filtre rétenteur de bactéries puis en remplissant cette solution dans le récipient. Le prétraitement comprend toute méthode de traitement du produit (changements de formulation) avant congélation. ceci est fait pour réduire la durée du cycle de lyophilisation. Chargez ensuite cette solution dans le lyophilisateur. Ensuite, le cycle est lancé par le processus de congélation. La congélation est très importante pour que l'échantillon soit complètement congelé avant de faire le vide et de démarrer le processus de séchage. La méthode de congélation maximise la surface du produit et minimise son épaisseur pour une élimination efficace de l'eau de l'échantillon. Une vitesse de refroidissement d'environ 1 ° C / min donne une surfusion modérée avec une surface de glace modérée et une vitesse de congélation raisonnablement rapide et produit des cristaux de glace uniformes. Le recuit est une étape facultative dans laquelle le produit est maintenu à une température supérieure à la température de congélation finale pendant une période définie pour cristalliser les composants cristallins dans la formulation pendant l'étape de congélation. Il produit les cristaux de taille uniforme. Ensuite, le processus de séchage primaire démarre. dans le séchage primaire, la majeure partie de l'eau éliminée du produit pendant la lyophilisation se fait par sublimation de tous les cristaux de glace libres. La sublimation est le processus lent conduit à la température la plus basse, en dessous de la température critique d'effondrement du produit. La sublimation nécessite de l'énergie thermique pour changer la phase du solide au gaz. En plus de la glace libre sublimée lors du séchage primaire, les molécules d'eau restantes liées au produit sont éliminées par désorption (séchage secondaire). Toute la glace libre a été éliminée lors du séchage primaire, la température du produit peut maintenant être augmentée considérablement sans craindre de fondre ou de s'effondrer pour le séchage secondaire. Le séchage secondaire commence en fait pendant la phase primaire, mais à des températures élevées (30 ° C à 50 ° C), la désorption se déroule beaucoup plus rapidement. Les taux de séchage secondaire dépendent de la température du produit.

Il existe trois méthodes (séchage multiple, séchage par lots et séchage en vrac) utilisées pour la lyophilisation. Chaque méthode a un but spécifique, et donc la méthode utilisée dépend du produit et de la configuration finale souhaitée. Les principaux composants des équipements de lyophilisation sont:
1. Système de réfrigération
2. Système de vide
3. Système de contrôle
4. Chambre de produit ou collecteur
5. Condenseur
6. Étagères
7. Système de fluide d'étagère
8. Capteur

Figure 1: Construction de base de la lyophilisation

La construction de base de tous les lyophilisateurs est la même, mais le lyophilisateur SMARTTM règle automatiquement le cycle et, dans les autres cycles de séchage, est défini par un scientifique. Le système de réfrigération refroidit le condenseur situé dans le lyophilisateur. Le système de vide se compose d'une pompe à vide séparée reliée à un condenseur et à une chambre de produit attachée. Avec le système de condenseur, il fournit la pression nécessaire pour la conduite des processus de séchage primaire et secondaire. Les systèmes de contrôle varient en complexité et comprennent généralement une capacité de détection de température et de pression. Les contrôleurs permettront la programmation d'un «cycle» complet pour la lyophilisation et peuvent inclure des options pour surveiller la progression du processus de lyophilisation. Les chambres de produit sont soit un collecteur avec des flacons attachés, soit une chambre surdimensionnée avec un système d'étagères sur lesquelles placer le produit. cette chambre remplit deux fonctions:
1. Pour fournir un environnement sûr pour un produit pendant le cycle lyo.
2. Fournir la température et la pression nécessaires pour mener tout le processus

Le condenseur attire les vapeurs sublimées hors du produit. Comme le condenseur est maintenu à un niveau d'énergie inférieur à celui de la glace produite, les vapeurs se condensent et se transforment en glace dans le condenseur. Les étagères sont les plus importantes du lyophilisateur. L'étagère agit comme un échangeur de chaleur, retirant l'énergie du produit pendant la congélation et fournissant de l'énergie au produit pendant le séchage primaire et secondaire du cycle de lyophilisation. Ces étagères seront reliées au système d'huile de silicone par des tuyaux fixes ou flexibles et sont souvent fabriquées dans des tailles allant jusqu'à 4 m2 de surface. Système de fluide d'étagère faisant circuler un fluide (huile de silicone) à travers les étagères à une température souhaitée pour l'échange d'énergie dans le cycle de lyophilisation. Le capteur est important pour mesurer la température et la pression pendant tout le processus de lyophilisation. La température est mesurée par les thermocouples et d'autres méthodes, tandis que la pression est mesurée par des jauges Pirani. Le lyophilisateur SMARTTM a la même construction mais il règle automatiquement le cycle de lyophilisation sur la base des paramètres qui sont entrés dans ce système. (6,7)

Avantages: (8)
1. Aucun problème de stabilité
2. Bon pour les médicaments sensibles à l'O2 et à l'air, sensibles à la température.
3. Temps de constitution violé
4. Également utiliser pour augmenter la durée de conservation de certains produits pharmaceutiques pendant de nombreuses années.

Inconvénients: (8)
1. Cher
2. Problèmes de stérilité
3. Les composés volatils peuvent être éliminés par un vide poussé
4. Si trop de chaleur est ajoutée, la structure du matériau peut être modifiée.

Technologie de lyophilisation SMARTTM
La technologie de lyophilisation SMARTTM est le principal outil d'optimisation du séchage qui fonctionne sur la technique de mesure manométrique de la température (MTM), une technique de mesure d'élévation de pression. Cette technique est utilisée pour déterminer la résistance du gâteau et la température du produit à l'interface de la glace parmi d'autres paramètres. SMART élimine l'approche par essais et erreurs normalement utilisée pour développer rapidement un nouveau cycle, tout en garantissant la qualité du produit, l'efficacité et la robustesse du processus. l'illustration montre un retour sur investissement sur la façon dont la technologie SMART peut réduire le temps de développement. AutoMTM est un autre mode de fonctionnement de la technologie de lyophilisation SMART et ce mode permet aux chercheurs d'exécuter leur propre cycle prédéterminé mais également de collecter les données de processus critiques et les paramètres de produit calculés par SMART. Cette technique est un autre outil précieux pour optimiser un processus de lyophilisation existant. (9)

La technologie de lyophilisation SMARTTM est un outil principal d'optimisation du séchage qui fonctionne sur la technique de mesure manométrique de la température (MTM), une technique de mesure de l'élévation de pression et elle élimine l'approche par essais et erreurs normalement utilisée pour développer le cycle rapidement. Il assure le transfert gracieux du laboratoire à l'échelle de production. Les défis majeurs de la lyophilisation sont le développement d'un cycle de lyophilisation optimisé et l'extension du cycle de lyophilisation d'un laboratoire à une unité pilote ou à l'échelle de production. La compréhension des caractéristiques du produit et donc des performances du lyophilisateur est cruciale pour une lyophilisation réussie. Les paramètres de processus critiques dans le développement d'un cycle de lyophilisation comprennent la température d'affaissement de la formulation, la stabilité de l'ingrédient pharmaceutique actif et les propriétés des excipients. L'accélération et la diffusion en continu du cycle lyo sont complétées par la technologie de lyophilisation SMARTTM. Cette technologie réduit le processus de développement de cycle moyen à au moins un ou deux cycles au lieu des séries de cycles traditionnels de six à huit cycles et elle réduit également le coût des matériaux. Le principe de la technologie est la mesure manométrique de la température qui fournit un calcul précis de la température du produit à l'interface de sublimation, sans avoir à mettre des thermocouples ou d'autres capteurs de température dans des flacons de produit. Avec la technique MTM, une vanne d'isolement est placée entre la chambre de séchage du produit et donc le condenseur du lyophilisateur. Les paramètres d'entrée avant d'exécuter un cycle de lyophilisation SMARTTM comprennent:

1. Nombre de flacons: entrez le nombre total de flacons contenant le produit dans le lot. Un nombre minimum de flacons est nécessaire pour générer des données précises, 291 cm2 de surface de produit sont nécessaires. Cela équivaut à environ un tiers à la moitié d'un plateau de flacons.

Figure 2: Flacons utilisés pour la lyophilisation

2. Zone intérieure des flacons (Ap): La surface de la surface inférieure intérieure du flacon en centimètres carrés (cm2). Ces informations peuvent être obtenues auprès du fournisseur du flacon ou calculées à partir des dessins de flacon en utilisant la formule, A = ∏2 r2, où r = le rayon intérieur du flacon. Les flacons utilisés doivent tous avoir la même surface. Par exemple. Une marque commune de flacon de 5 cc a une surface intérieure de 2,91 cm2. Un flacon de 20 cc a environ 5,82 cm2.

Figure 3: zone de flacon différente

3. Volume de remplissage (cc): Le volume de remplissage de la solution dans un flacon en centimètres cubes. Le volume de remplissage doit être le même pour chaque flacon du lot.
4. Poids de remplissage (grammes): poids net du volume de remplissage d’un seul flacon en grammes. Le poids de remplissage doit être le même pour chaque flacon du lot.
5. Teu, Tg ’ou Tc: Teu: température eutectique de la formulation (° C)
Tg: température de transition vitreuse de la formulation (° C)
Tc: température d'effondrement de la formulation (° C)
Saisissez le paramètre approprié en fonction de la nature du produit. Lorsqu'il existe plus d'une valeur, la valeur la plus basse doit être utilisée pour le cycle le plus sûr. La microscopie lyophilisée (FDM) est la meilleure méthode pour obtenir cette valeur. La calorimétrie différentielle à balayage (DSC) est également utilisée.
6. Concentration de la solution: La quantité de soluté par unité de quantité de solution (g / g).
7. Intervalle MTM (minutes): Cette valeur déterminera la fréquence à laquelle la vanne d'isolement est fermée pendant le séchage primaire pour effectuer les mesures d'élévation de pression et de température manométrique (MTM).
8. Nature du produit médicamenteux: Pour information seulement, sélectionnez une protéine ou une petite molécule selon le type de produit. Ces informations seront incluses dans le fichier de données SMART qui est généré pendant le cycle.
9. Type de flacon: entrez le type de flacon en verre utilisé: tube ou flacon moulé. Les flacons tubulaires sont généralement recommandés pour les applications de lyophilisation. Ce paramètre déterminera le coefficient de transfert de chaleur utilisé par le programme.
10. Type d'agent de charge: Sélectionnez la valeur appropriée en fonction du type d'agent de charge utilisé (aucun, cristallin et amorphe). Cette sélection déterminera le programme de congélation par défaut, la limite par défaut du point de consigne du plateau supérieur dans les taux primaire et rampe et les points de consigne du plateau dans le séchage secondaire.
Si cristallin est sélectionné, il y aura une étape de recuit (augmentation du point de consigne d'étagère juste au-dessus de la température critique pendant 4 heures, puis retour à un point de consigne d'étagère de -40 ° C) et le système passera au séchage secondaire au taux de 0,3 ° C / minute. Le point de consigne de l'étagère de séchage secondaire aura deux segments – à + 40 ° C et + 50 ° C. Si amorphe est sélectionné, il n'y aura pas d'étape de recuit pendant la phase de congélation, le système passera au secondaire à une vitesse de 0,1 ° C / minute et le point de consigne d'étagère pendant le séchage secondaire sera de + 40 ° C.
11. Limite supérieure du plateau: Il est recommandé que la limite du point de consigne du plateau supérieur pendant le séchage primaire soit de + 5 ° C pour les produits amorphes et de + 25 ° C pour les produits cristallins. Ce sont les valeurs par défaut du système. Utilisez ce champ pour augmenter ou diminuer ces limites.
12. Sensibilité à la pression du point final: Afin de passer au séchage secondaire, le programme surveille la pièce calculée par rapport au point de consigne de pression de la chambre. Lorsque la pression de vapeur de la glace est inférieure à la valeur de sensibilité à la pression du point final pendant deux MTM consécutifs, le programme passe à la phase de séchage secondaire.
13. Dernière étape pour la collecte MTM: Lors de l'utilisation du mode de fonctionnement Auto-MTM, il peut ne pas être nécessaire d'exécuter MTM à chaque étape du programme de séchage. Utilisez ce champ pour programmer la dernière étape de la recette pour laquelle MTM est requis.

Figure 4: Technologie de lyophilisation SMARTTM

Pendant ce cycle, la vanne d'isolement est fermée rapidement et mécaniquement, et ainsi la montée en pression est mesurée pendant 25 secondes à intervalles systématiques lors du séchage primaire. Les données sont accumulées et utilisées dans l'équation MTM pour calculer la température du produit à l'interface de la surface de la glace, la résistance de la couche séchée, l'épaisseur de la glace et donc le flux de chaleur et le transfert de masse. Ces informations sont ensuite appliquées pour ajuster automatiquement la température du condenseur, la température d'entrée du plateau, le point de consigne du plateau, la sonde du produit, la chambre CM, la chambre PIRANI, le vide du condenseur, le point de consigne du vide du lyophilisateur pendant la lyophilisation, permettant ainsi d'atteindre et de maintenir la température du produit précisément au température cible tout au long du cycle de lyophilisation. Une surface de produit minimale supérieure à 300 centimètres carrés ou aux trois quarts d'un plateau d'échantillons est nécessaire pour obtenir de bonnes données MTM. (9)

Conclusion
La lyophilisation est un processus dans lequel l'eau congelée est éliminée du produit par le processus de sublimation puis de désorption. Le lyophilisateur intelligent effectue également le même processus, mais son travail sur le principe MTM permet d'éliminer l'approche par essais et erreurs. Les équations MTM mesurent automatiquement la température et la pression du produit sans utiliser de thermocouples. Cette équation mesure ces paramètres sur la base des paramètres d'entrée qui y sont introduits. Ensuite, SMART utilise la mesure de processus pour ajuster automatiquement les paramètres de sortie afin d'obtenir le cycle optimisé. puis SMARTTM détecte automatiquement la fin du séchage primaire et passe au séchage secondaire. SMART supprime le gaspillage de temps dans le cycle de lyophilisation.

Références
1. Bhambre Deepak, Gaidhani A Kunal, Harwalkar Mallinath, Nirgude S Pallavi «Lyophilisation / lyophilisation – Une revue» «World Journal of Pharmaceutical Research» 2015, 4 (4), 516-543.
2. Kumar Sandeep, Gautam Namrata, Kapoor Sapna, «Développement et optimisation du cycle de lyophilisation» «World Journal of Pharmaceutical Research» 4 (2), 1053-1062.
3. Khairnar Sandip, Kivi Rajesh, Harwalkar Mallinath, Salunkhe Kishor «A Review on Freeze Drying Process of Pharmaceuticals» «International journal of Research in Phrmacy» 2013, 4 (1), 76-94.
4. GR. Nireesha, L Divya, C Sowmya, N Venkateshan, Niranjan Babu, V Lavakumar «Lyophilisation / Lyophilisation-Une revue» «Journal international des nouvelles tendances en sciences pharmaceutiques» 2013, 3 (4), 87-98.
5. Jadhav R Tushar, Moon RS, «Review on lyophization technique», «World Journal of Pharmaceutical Sciences», 2015,4 (5), 1906-1928.
6. Barley John, «Principes de base de la lyophilisation» SP Scientific.
7. Bisht Deepak, Dr Iqbal Zeenat, «Processus de lyophilisation et optimisation pour la pharmacie» «International Journal of Drug Regulatory Affairs» 2015, 3 (1), 30-40.
8. Shukla Soham «Freeze Drying Process: A Review» International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research »2011, 3 (2), 3061-3068.
9. Mather Leslie, directeur des lyophilisateurs pilotes, «Smart Freeze Dryer» SP Scientific.

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