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Actualité pharmacieutique

Réorientation des médicaments pour le SRAS-CoV-2 en utilisant une approche polypharmacologique en réseau

Publié le 9 juin 2020 par Helena Deus dans COVID-19

Le développement de médicaments est un domaine multidisciplinaire qui nécessite qu'un médicament franchisse avec succès différentes étapes – de la conception chimique à l'expérimentation biologique sur des cellules et des animaux, et enfin trois phases d'essais cliniques humains – avant d'être approuvé par la FDA pour l'administration clinique. Cependant, suivre une telle voie ne serait pas possible dans des circonstances où des découvertes rapides sont nécessaires, comme dans le cas de l'épidémie actuelle de SRAS-CoV-2. Par conséquent, la réutilisation de médicaments déjà approuvés par la FDA pourrait aider dans de telles circonstances, ce qui peut économiser des efforts, du temps et de l'argent.

À cet égard, la médecine de réseau (NM) s'est révélée être une pierre angulaire potentielle dans la découverte et la réorientation de médicaments1. En effet, NM a fourni une plate-forme pour identifier la complexité moléculaire de certaines maladies et a aidé à déchiffrer les relations moléculaires entre différentes maladies et cibles médicamenteuses. Par exemple, nous pouvons identifier des traitements pour une maladie spécifique en fonction de ses mécanismes moléculaires sous-jacents qui pourraient être des cibles pour des thérapies potentielles.

Il existe trois stratégies principales de ciblage des médicaments pour le SRAS-CoV-22,3: (1) bloquer l'entrée du virus
dans l'hôte, (2) bloquer la réplication à l'intérieur de l'hôte et (3) réduire la
réponse inflammatoire non dirigée chez l'hôte. Enzyme de conversion de l'angiotensine 2
(ACE2), la protéine réceptrice des cellules hôtes responsable de la médiation du SRAS-CoV-2
infection, est une enzyme critique qui sert également de médiateur anti-inflammatoire local
voies dans les tissus humains. Bien que plusieurs inhibiteurs de l'ACE2 soient disponibles
sur le marché, il n'est pas encore clair si ces traitements aggraveraient les effets indésirables
réponse inflammatoire de l'hôte.

D'un autre côté, alors que la signature moléculaire du SARS-CoV-2 est toujours à l'étude, nous avons pensé qu'il serait utile de déterminer les interactions des médicaments avec des protéines clés liées à d'autres coronavirus, tels que le SARS-CoV-1 et le MERS- CoV. Les voies moléculaires et les signatures génétiques associées aux réponses inflammatoires dans les cellules hôtes humaines sont également bien caractérisées, et leur exploration peut fournir des informations précieuses. Nous avons donc cherché à identifier un traitement, utilisant la médecine de réseau et la polypharmacologie, qui pourrait inhiber l'entrée et la réplication virales, ainsi que la réponse immunitaire endogène de l'hôte.

Pathway Studio, une base de données biomédicale
dérivé de relations extraites de plus
de 30 millions d'universitaires
manuscrits, a d'abord été utilisé pour créer un graphique de connaissances biologiques qui a été utilisé pour développer un modèle qui pourrait prédire les liens entre les médicaments, les protéines (gènes) et
les maladies causées par d'autres coronavirus (c'est-à-dire le SRAS-CoV-1 et le MERS-CoV).

Tout d'abord, nous avons utilisé ce modèle pour prédire les régulateurs à la baisse des processus que SARS-CoV-1
et MERS-CoV dépendent, ainsi que ACE2, puis les principaux régulateurs de
l'autophagie, un processus biologique dans la cellule hôte connu pour jouer un rôle important
pour contrôler l'infection virale. Ensuite, nous avons utilisé des combinaisons de médicaments approuvées par la FDA pour identifier
combinaisons complémentaires potentielles
pour la régulation des maladies, qui ont été explorées plus avant pour leurs éventuelles actions régulatrices sur les processus biologiques et les fonctions moléculaires
déréglementé en cas de maladie
SARS-CoV-1 et MERS-CoV. Après cela nous
identifié des protéines / gènes concentrateurs dans ces voies dérégulées, que nous avons proposées
les principaux régulateurs reliant les mécanismes des médicaments à l'état pathologique. Enfin, nous avons fourni un sous-graphique simplifié de notre graphique de connaissances biomédicales montrant les interactions possibles de régulation des médicaments avec SARS-CoV-1 et MERS-CoV
grâce à des gènes régulateurs clés.

Nous espérons que notre graphique simplifié aidera les chercheurs à comprendre les voies mécanistes du SRAS-CoV-2 et contribuera au développement fructueux de traitements efficaces utilisant des combinaisons synergiques et complémentaires de médicaments capables de cibler à la fois les infections virales et les voies immunomodulatrices. L'étude complète, Une approche de polypharmacologie en réseau pour la réorientation des médicaments contre le SRAS-CoV-2, est actuellement en cours de revue, nous vous informerons donc dans ce blog dès sa publication.

RÉFÉRENCES:

1. Barabási,
A.-L., Gulbahce, N. & Loscalzo, J. Médecine de réseau: un réseau
approche de la maladie humaine. Nat. Rev. Genet. 12, 56–68 (2011).

2. Jakovac, H. COVID-19 – l'ACE2 n'est-il qu'un ennemi? Un m. J.
Physiol. Cellule pulmonaire Mol. Physiol.
(2020) doi: 10.1152 / ajplung.00119.2020.

3. Quartuccio, L., Semerano, L., Benucci, M., Boissier, M.-C.
& De Vita, S. Voies urgentes dans le traitement du COVID-19: ciblage
inflammation en aval pour prévenir le syndrome catastrophique. Colonne vertébrale
87, 191-193 (2020).

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