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L'avenir de la médecine génomique: peut-elle tenir ses promesses?

La semaine dernière, le généticien Dr Charles Steward a partagé avec nous ses expériences de recherche d'une cause génétique pour les maladies neurologiques rares de ses enfants. Il nous donne ici un regard plus approfondi sur l'évolution de la médecine génomique et les barrières qui l'empêchent d'atteindre son plein potentiel.

Grâce à son travail au Wellcome Sanger Institute et à Congenica, et à son implication dans le projet 100,000 Genomes, Charlie a été bien placé pour voir le développement de la génomique au fil des ans et les promesses qu'elle apportera aux soins de santé. Cependant, il dit qu'il y a toujours le risque de surprendre les avantages et en même temps de sous-livrer.

«J'ai vu cela, en particulier, avec la finition du génome humain», dit Charlie. «À l'époque, nous pensions que ce serait le Saint Graal de la médecine. Bon nombre des promesses que nous avons faites ne sont pas tenues, en particulier à l’industrie pharmaceutique.

«En réalité, la finition du génome humain était la première étape de ce qui est un long voyage.»

Sans surprise, à bien des égards, le génome humain s'est avéré beaucoup plus complexe qu'on ne le pensait à l'origine.

«Bien qu'il puisse y avoir un peu moins de 20 000 gènes de codage de protéines confirmés, il s'avère qu'une grande partie du génome en dehors de ces gènes est également importante pour réguler la façon dont le génome est contrôlé. Par exemple, nous savons que tous les gènes ne sont pas exprimés dans tous les tissus et que tous les gènes ne sont pas exprimés à tous les stades de développement. »

«La plupart des technologies actuelles se concentrent sur l'examen des morceaux du génome qui produisent des protéines – cela représente environ 1 à 2% du génome, donc il y a 98% que nous ne regardons pas encore parce que nous ne savons pas ce que cela fait. "

Aujourd'hui, cependant, le domaine évolue en ce qui concerne la médecine génomique.

«C'est une information essentielle que l'industrie pharmaceutique doit connaître», déclare Charlie. «Si vous développez un médicament, par exemple, pour l'épilepsie infantile, vous devez savoir si votre cible médicamenteuse est exprimée dans le cerveau et également au cours du développement précoce.

«De même, certains patients peuvent avoir une version différente d'un gène par rapport aux personnes sur lesquelles un médicament a été testé, ce qui signifie que ce médicament peut ne pas fonctionner.»

Bien que la capacité de cibler spécifiquement le génome pour la thérapie de tous les patients ne soit pas encore une réalité, le moment viendra où elle le sera.

«Déjà, nous connaissons certains types d'épilepsie où le génome sous-jacent peut informer sur une thérapie spécifique», dit Charlie.

«Par exemple, les personnes souffrant d'épilepsie causée par des mutations du gène SCN1A ne devraient pas se voir prescrire des inhibiteurs des canaux sodiques, car cela peut aggraver leur épilepsie. Un autre exemple est l'épilepsie dépendante de la pyridoxine, qui peut entraîner une régression développementale sévère, causée par des mutations dans le gène ALDH7A1. Pourtant, cela peut être traité simplement en administrant un type de vitamine B6.

«Bien qu'il s'agisse d'une forme d'épilepsie très rare, c'est un médicament tellement bon marché et inoffensif qu'il est souvent utilisé comme traitement de première intention pour les nourrissons en soins intensifs qui n'ont pas de diagnostic génétique.

«C’est là que réside l’avenir de la médecine – où nous pouvons lire le génome d’un patient, puis diriger les soins et la thérapie en fonction de cela.»

La génomique signifie également que nous serons en mesure de stratifier les patients, en fonction de leur composition génomique, pour rendre les essais cliniques beaucoup plus efficaces et ciblés.

«Actuellement, l'approche s'apparente à jeter des fléchettes dans le noir, où un essai clinique peut utiliser le même médicament sur toute une gamme de patients, chacun avec une composition génomique très différente, dans l'espoir qu'un médicament fonctionnera», déclare Charlie .

«Par exemple, cette approche a été adoptée dans le cadre de l'essai clinique de l'International Collaborative Infantile Spasms Study (ICISS) auquel ma fille participait, où la thérapie était administrée à des patients sans aucune idée du génome sous-jacent.

«Alors que l'essai clinique a réussi à arrêter les crises chez environ 72% des patients, ce qui est un résultat étonnant, près d'un tiers des patients n'ont pas répondu. Cela indique que les patients ont des étiologies sous-jacentes différentes.

Dans de telles études sur l'épilepsie, où chaque crise provoque un dysfonctionnement cérébral catastrophique, le temps est essentiel pour empêcher une régression développementale grave et irréversible.

«Si les cliniciens avaient su que cette cohorte n'allait pas répondre à l'essai clinique, peut-être en raison de leur composition génomique, une voie de traitement différente aurait pu être choisie», dit Charlie.

D'un côté, cela signifie malheureusement que de nombreux médicaments sont voués à l'échec. D'autre part, de nombreux médicaments qui ont été développés jusqu'à présent, mais qui ne sont pas parvenus à la clinique, valent la peine d'être revus, pour voir si leur efficacité peut être améliorée avec une meilleure compréhension génomique.

Cependant, il y a encore des obstacles à surmonter pour comprendre complètement comment le génome d'un patient affecte sa santé.

Amélioration du séquençage

Heureusement, il y a eu des développements encourageants dans la technologie de séquençage ces dernières années.

À l’heure actuelle, la manière la plus courante d’examiner les génomes dans ces contextes consiste à utiliser la technologie de «lecture courte».

Le génome humain est trop long pour être séquencé en une chaîne continue par la technologie actuelle – le séquençage à lecture courte divise l'ADN en fragments courts qui sont amplifiés puis séquencés pour produire des «lectures» d'environ 150 nucléotides de longueur. Des techniques bioinformatiques sont ensuite utilisées pour reconstituer les lectures en une séquence génomique continue en les alignant sur le génome humain de référence.

«Cela fonctionne très bien la plupart du temps», dit Charlie, «mais si un patient a une région du génome qui est supprimée ou étendue, il est très difficile pour la technologie de lecture courte de comprendre cela. Si vous regardez une région qui est répétée ou supprimée, par exemple de 10 000 nucléotides de longueur et que vous avez une lecture minuscule, vous ne pouvez pas faire correspondre cela au génome avec certitude. "

Pour résoudre ces problèmes, les scientifiques et les cliniciens commencent à se pencher sur le séquençage à «lecture longue».

Ces technologies séquencent directement des molécules d'ADN uniques en temps réel, souvent sans besoin d'amplification. Cela permet des lectures beaucoup plus longues.

«Grâce à cela, nous sommes en mesure de résoudre plus clairement de grands changements dans le génome», dit Charlie. «Cela va être vraiment utile, car nous savons que de grands changements dans le génome humain sont responsables de nombreux troubles du développement tels que l’épilepsie et l’autisme.

«La plupart des technologies actuelles se concentrent en fait sur l'examen des morceaux du génome qui produisent des protéines. Comme mentionné, cela représente environ 1 à 2% du génome, il y en a donc 98% que nous ne regardons pas encore parce que nous ne savons pas ce que cela fait.

«Il est susceptible de contenir ce que nous appelons des« régions de contrôle »- des parties du génome qui contrôlent l’activation ou la désactivation d’un gène. Nous devons commencer à trouver des technologies qui nous aident à mieux comprendre ces régions. »

Tout en essayant de comprendre ce que font ces régions, les chercheurs peuvent également être en mesure de mesurer dans quelle mesure un gène est exprimé.

«Si vous pouvez voir que vous avez un gène qui est massivement surexprimé ou sous-exprimé chez un patient, par rapport à une personne normale, cela peut aussi être un indicateur que quelque chose ne va pas», dit Charlie.

«Il existe déjà de nombreuses technologies, mais nous devons encore attendre qu'elles soient incluses dans la pratique clinique générale. Il est encore difficile d’interpréter beaucoup de ces résultats. Du point de vue de la recherche, vous pouvez faire toutes sortes de suppositions et d'hypothèses, mais cela ne peut pas vraiment s'appliquer dans un contexte clinique. "

De toute évidence, l'intégration de la médecine génomique dans les soins de santé de tous les jours pose encore des défis, mais de grands progrès sont déjà en cours. Par exemple, nous commençons à voir la médecine génomique utilisée pour traiter les troubles causés par un seul gène défectueux, de sorte que la capacité de remplacer le gène (ou la partie affectée du gène) devrait aider.

Un tel exemple utilise le virus adéno-associé (AAV), un petit virus non pathogène qui vit chez l'homme (comme le font les bactéries intestinales) et se déplace librement dans le corps, y compris en traversant sans entrave la barrière hémato-encéphalique.

Les scientifiques sont en train de retirer l’ADN du virus et de le remplacer par une copie «normale» d’un gène «défectueux» dans la maladie génétique spécifique du système nerveux. Le virus se déplace ensuite et délivre le gène «normal» aux cellules, les rendant à nouveau fonctionnelles. Cela a récemment conduit à une thérapie approuvée pour l'atrophie musculaire spinale.

De telles technologies ont un immense potentiel pour apporter un soulagement aux patients souffrant de troubles génomiques graves, bien qu'il subsiste des préoccupations éthiques sur la façon dont ces techniques pourraient être utilisées.

«L'avenir verra seulement plus de ces technologies être adoptées et il est clair que l'industrie pharmaceutique et la génomique doivent recommencer à se parler sérieusement», dit Charlie. «Nous entrons dans l'ère où la médecine génomique n'est plus une chimère mais devient en fait une réalité.»


Réseau des maladies rares de Cambridge Exploring Rare Diseases est produit en partenariat avec Cambridge Rare Disease Network (CRDN). Le CRDN construit un réseau dynamique de patients et d'intervenants pour partager les connaissances et favoriser l'innovation qui mène à un meilleur diagnostic, traitement et soutien pour les personnes atteintes d'une maladie rare.

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