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EXAMEN DE LA PROCÉDURE D'ÉCHANTILLONNAGE SUR ÉCHANTILLONNAGE ET DE RINÇAGE UTILISÉE DANS L'INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE

Cours Pharma

cours de pharmacie

à propos de l'auteur
Nrusingha Panda
Département de l'assurance qualité,
Mankind Pharma Ltd., Bermiok Elaka, South Sikkim, Sikkim, Inde

ABSTRAIT
Le processus de nettoyage a une importance énorme dans les industries pharmaceutiques pour éviter la contamination et la contamination croisée. Pour évaluer la capacité et l'efficacité d'un processus de nettoyage, des techniques appropriées doivent être utilisées pour un échantillonnage approprié, car des techniques incorrectes utilisées pour l'échantillonnage peuvent conduire à des résultats erronés sur les résidus précédents. L'échantillonnage dépend également de l'échantillonneur formé, la formation de l'échantillonneur est donc également importante. L'examen a porté sur les techniques d'échantillonnage par écouvillon et rinçage utilisées principalement dans les industries pharmaceutiques.

INTRODUCTION
MÉTHODES D'ÉCHANTILLONNAGE DISPONIBLES
Le nettoyage fait référence à un processus par lequel toute zone de traitement, article, équipement, partie d'équipement, accessoire, etc. est débarrassé de tout résidu de produit antérieur, particule indésirable des surfaces respectives. Un processus de nettoyage peut être développé avec ou sans utilisation d'un détergent. Le processus de nettoyage doit être conçu de manière à ce que le processus de nettoyage lui-même ne présente pas de risque de contamination croisée. Les paramètres opérationnels qui décrivent un processus de nettoyage sont: l'agent de nettoyage, la concentration, le temps de contact et la température. Sur la base de ces paramètres, des caractéristiques du produit et des ressources disponibles (par exemple pour les systèmes de nettoyage automatisés tels que Clean-in-Place (CIP), Clean-Out of Place (COP) et processus de nettoyage manuel), un processus de nettoyage approprié doit être conçu pour nettoyer équipement / zone / article à un certain niveau acceptable de résidus pour éviter la contamination ou la contamination croisée. Pour déterminer et établir un processus de nettoyage réussi, une procédure d'échantillonnage appropriée doit être établie avec une procédure d'essai appropriée. Pour déterminer l'efficacité d'une procédure de nettoyage, une procédure d'échantillonnage appropriée doit également être établie. Une procédure d'échantillonnage et une méthode d'essai validée doivent être présentes pour détecter la présence de résidus antérieurs et d'agents de nettoyage résiduels utilisés dans le processus de nettoyage.
Des méthodes d'échantillonnage et des tests analytiques appropriés jouent un rôle important dans l'établissement de la reproductibilité et de l'efficacité d'une procédure de nettoyage.

Différentes méthodes d'échantillonnage sont disponibles telles que:
a) Échantillonnage par écouvillon
b) Échantillonnage de rinçage
c) Échantillonnage par placebo
d) Échantillonnage des coupons

À partir des méthodes d'échantillonnage ci-dessus, les méthodes d'échantillonnage par écouvillon et de rinçage sont généralement utilisées dans les industries pharmaceutiques. L'échantillonnage doit être effectué par écouvillonnage et / ou rinçage ou par d'autres moyens en fonction de l'équipement de production. Alors que les directives de la FDA indiquent une préférence pour la méthode de prélèvement plus directe, une communication plus récente de la Conférence internationale sur l'harmonisation (ICH) ICH Q7A indique que les méthodes d'échantillonnage doivent être suffisamment complètes pour quantifier les résidus solubles et insolubles qui restent sur le surfaces après le nettoyage. Le matériel et la méthode d'échantillonnage ne doivent pas influencer le résultat.

Échantillonnage sur écouvillon
Cette procédure utilise un matériau fibreux pour tamponner une surface à des fins d'échantillonnage. La méthode d'échantillonnage est également connue sous le nom de méthode d'échantillonnage direct de surface. Le matériau fibreux d'un écouvillon est constitué de textiles tissés ou non tissés attachés à une poignée en plastique (figure 1). Dans ce procédé, un écouvillon (c'est-à-dire un matériau fibreux) est d'abord pré-humidifié avec un solvant approprié dans lequel le résidu qui doit être échantillonné est soluble. Presser les côtés de la tête de l'écouvillon contre les côtés du flacon ou du tube à essai lors du pré-mouillage avant l'échantillonnage est généralement effectué pour éliminer le solvant supplémentaire de l'écouvillon. Ceci est important car un excès de solvant peut laisser des substances extractibles d'intérêt sur la surface qui peuvent agir comme une source de résidus conduisant à des résultats variables. Après l'échantillonnage sur une zone prédéfinie, la poignée de l'écouvillon est cassée et la tête de l'écouvillon est placée dans un solvant d'extraction approprié où l'analyte à analyser et à mesurer est extrait dans le solvant. Le solvant extrait utilisé peut être identique ou différent de celui du solvant utilisé pour mouiller l'écouvillon.

La récupération de l'échantillon sur écouvillon doit être considérée comme une préoccupation majeure, car l'étude de récupération sur écouvillon démontre que si un résidu est présent sur la surface d'un équipement, il peut être mesuré et quantifié de manière adéquate à l'aide d'une méthode analytique et d'une méthode d'échantillonnage. L'étude de récupération est une approche scientifique ayant pour objectif d'établir un niveau de récupération reproductible à partir de la surface de l'équipement. Il doit être démontré que la récupération est possible à partir de tous les matériaux en contact avec le produit échantillonnés dans l'équipement avec toutes les méthodes d'échantillonnage utilisées. La récupération des résidus sur les surfaces dépend de la taille et de la forme de la tête de l'écouvillon, ainsi que des propriétés (telles que la flexibilité et la longueur) de la poignée de l'écouvillon. Les études de récupération d'échantillonnage sont des études en laboratoire portant sur des échantillons d'équipement échantillonné de différents matériaux de construction (tels que l'acier inoxydable, le verre, le PTFE et l'EPDM) enrichis de résidus à mesurer. La variation acceptable des résultats de récupération à un niveau enrichi est généralement de l'ordre de 15 à 30% de RSD. Idéalement, on aimerait récupérer 100% du défi, mais les récupérations peuvent être limitées à 75% -80%, selon les conditions d'échantillonnage et le résidu.

AVANTAGES ET INCONVÉNIENTS DU PRÉLÈVEMENT D'ÉCHANTILLONS
Avantages:
1. Permet l'échantillonnage d'une zone spécifique et définie d'un emplacement défini.
2. Les résidus desséchés ou insolubles peuvent être prélevés par élimination physique.
3. Les résultats de l'analyse d'un emplacement spécifique peuvent être obtenus.
4. Permet l'échantillonnage des zones qui sont plus difficiles à nettoyer (c'est-à-dire les pires cas).
5. Adaptable à une grande variété de surfaces.
6. Économique et largement disponible.

Désavantages:
1. Peut contaminer la surface à prélever (à partir des fibres et du solvant).
2. L'échantillonnage doit inclure les emplacements les plus défavorables de manière à représenter l'ensemble de l'équipement.
3. Il est difficile de réaliser des prélèvements sur écouvillon dans des zones inaccessibles telles que des cuves complexes et de grande taille, des systèmes de tuyauterie et des vannes, etc.
4. Les résultats dépendent de la technique utilisée par l'échantillonneur et de l'identification des pires cas.

IMPORTANCE DE LA FORMATION SUR L'ÉCHANTILLONNAGE SUR ÉCHANTILLONS:
La procédure de prélèvement dépend totalement des techniques utilisées par l'échantillonneur. La formation a une très grande importance dans l'échantillonnage sur écouvillon car l'échantillonnage effectué avec de mauvaises techniques peut conduire à de mauvais résultats. Ainsi, l'échantillonneur doit être suffisamment formé avant d'effectuer tout prélèvement sur écouvillon. Les quatre clés de la cohérence dans la formation à l'échantillonnage sur écouvillon sont:
a) accent sur la cohérence du mouillage de la tête de l'écouvillon,
b) cohérence du mouvement de prélèvement (y compris les coups superposés),
c) cohérence de la pression appliquée, et
d) cohérence dans l'écouvillonnage de la surface correcte.
La formation de l'échantillonneur peut comprendre une formation sur une SOP particulière, le mouvement de prélèvement pendant l'échantillonnage, l'étiquetage de l'échantillon particulier, la conservation de l'échantillon afin d'éviter toute contamination. Une formation doit également être dispensée sur les sites à échantillonner. La formation doit être dispensée à plusieurs reprises et au fur et à mesure des besoins et doit être documentée.

PROCÉDURE DE PRÉLÈVEMENT D'ÉCHANTILLONS:
• Identifiez les emplacements les plus défavorables d'un équipement et définissez le non. des emplacements à échantillonner. Par exemple, dans le cas d'un granulateur à mélangeur rapide (RMG), les emplacements les plus défavorables peuvent être définis comme suit: a) sous la roue, zone intérieure du hacheur, zone intérieure du cône, zone intérieure de la goulotte de décharge, zone intérieure du bol, etc. .
• Identifier le solvant approprié dans lequel l'analyte à échantillonner est soluble.
• Effectuer une inspection visuelle de l'équipement avant de frotter sur une surface. La surface doit être visuellement propre.
• Pré-humidifier l'écouvillon dans le solvant extrait.
• Tamponner sur la surface à un endroit défini à partir d'une surface fixe (c'est-à-dire 25 cm2 ou 100 cm2). La figure 2 montre les outils qui peuvent être utilisés pour l'échantillonnage sur écouvillon à partir d'une zone définie.
• Écouvillon avec motif superposé. Retournez l'écouvillon et répétez le passage de l'écouvillon dans le sens perpendiculaire. Tamponnez dans le sens vertical et horizontal comme indiqué sur la figure 3.
• Fixez la tête de l'écouvillon au niveau de l'encoche avec le bord étroit de la poignée de l'écouvillon. Laisser la poignée de l'écouvillon tomber dans le flacon (Figure 4).
• Étiquetez l'échantillon et transférez-le au CQ pour analyse.

Figure 4 (Une poignée d'écouvillon crantée simplifie la séparation de la tête d'écouvillon de la poignée. Seule la tête doit être extraite pour la mesure).

RINÇAGE DE L'ÉCHANTILLONNAGE:
L'échantillonnage par rinçage est également connu sous le nom de méthode d'échantillonnage indirect puisque le résidu est calculé pour l'ensemble de l'équipement, mais pas à partir d'un emplacement particulier de l'équipement. La quantité de résidus dans l'équipement après le nettoyage peut également être déterminée en prélevant des échantillons de rinçage. Lors de la qualification de l'équipement, il doit être établi que toutes les pièces en contact direct de l'équipement sont mouillées / atteintes par le solvant de rinçage. Après le dernier cycle de nettoyage (dernier rinçage), l’équipement doit être considéré comme «propre». Dans certains cas, il peut être conseillé de sécher l'équipement afin de procéder à une évaluation appropriée. Ensuite, le cycle de rinçage peut être exécuté et un échantillon prélevé (rinçage d'échantillonnage). La procédure de rinçage et d'échantillonnage doit être bien établie et décrite pour assurer la répétabilité et la comparabilité (temps de cycle, températures, volumes, etc.). Le choix du solvant de rinçage doit être établi pendant le processus de nettoyage, en tenant compte de la solubilité des contaminations et de la réactivité du solvant de rinçage.

Par exemple, l'eau pour injection (WFI) doit être utilisée comme dernier rinçage des surfaces en contact avec le produit d'un équipement utilisé dans la fabrication de produits stériles et l'eau purifiée (PW) doit être utilisée comme dernier rinçage pour les surfaces en contact avec le produit. un équipement utilisé dans la fabrication de produits non stériles et de produits stériles à usage ophtalmique. L'eau potable ne doit pas être utilisée lors du dernier rinçage de toute procédure de nettoyage des surfaces en contact avec le produit de l'équipement en raison de la présence de niveaux variables de résidus organiques et inorganiques ainsi que de chlore.

Un échantillonnage de rinçage peut également être effectué pour démontrer que les résidus présents sur la surface d'un équipement peuvent être efficacement réduits et analysés dans une solution de rinçage. L'étude de récupération de rinçage peut être réalisée en utilisant des coupons par la méthode de dopage comme cela est fait dans l'étude de récupération d'échantillonnage sur écouvillon.

AVANTAGES ET INCONVÉNIENTS DE L'ÉCHANTILLONNAGE DE RINÇAGE
Avantages:
a) Une plus grande surface d'un équipement peut être échantillonnée.
b) Les systèmes inaccessibles ou ceux qui ne peuvent pas être systématiquement démontés peuvent être échantillonnés et évalués.

Désavantages:
a) Les échantillons de rinçage sont plus sensibles à la contamination.
b) Les résidus ou contaminants peuvent ne pas être solubles ou peuvent être physiquement occlus dans l'équipement.
c) Ne traite pas les résidus qui sont transférés préférentiellement d'une partie de l'équipement au produit suivant

IMPORTANCE DE LA FORMATION SUR L'ÉCHANTILLONNAGE DE RINÇAGE:
La prévention de la contamination de l'échantillon de rinçage est une préoccupation majeure liée à l'échantillonnage de rinçage. Cette contamination peut provenir, par exemple, du port d'échantillonnage, de l'environnement autour du port d'échantillonnage et / ou de l'opérateur ou de l'échantillonneur. Des mesures adéquates doivent être prises pour éviter la contamination, comme le rinçage ou le nettoyage de l'orifice avant de prélever l'échantillon de rinçage. La formation de l'échantillonneur est importante dans l'échantillonnage de rinçage, par exemple pour prélever un échantillon de rinçage du cycle de rinçage final en cas de cycle CIP, le moment du processus d'échantillonnage est critique.

L'échantillonnage par rinçage dépend moins de l'échantillonneur que celui en cas d'échantillonnage sur écouvillon. Cependant, la formation doit être dispensée de manière répétée ou au fur et à mesure des besoins (par exemple en cas d'enquête sur les résultats non conformes).

PROCÉDURE D'ÉCHANTILLONNAGE DE RINÇAGE:
• Élaborer une procédure de cycle de rinçage ou des PNE selon le cas en tenant compte de facteurs tels que la conception, la forme, la capacité de l'équipement, nécessaires pour laver l'équipement et éliminer les résidus et détergents précédents (s'il est utilisé dans le processus de nettoyage). Déterminez la quantité finale de solvant de rinçage. La technique d'échantillonnage de rinçage la plus courante consiste à prélever un échantillon instantané de l'eau de rinçage finale pendant le rinçage final du processus de nettoyage.
• Une autre option consiste à remplir tout l'équipement avec de l'eau une fois la procédure de nettoyage terminée. Ensuite, un échantillon en vrac est prélevé et analysé.
• Une autre option consiste à utiliser un rinçage d'échantillonnage CIP séparé d'un volume défini après la fin du rinçage final du processus.

RÉFÉRENCES:
1. Guide de la FDA pour la validation des inspections du processus de nettoyage, 2004.
2. Rapport technique no. 49, Points à considérer pour la validation du nettoyage biotechnologique, 2010
3. Rapport technique no. 29, Points à considérer pour la validation du nettoyage, 2012
4. Validation du nettoyage et du nettoyage, volume 2, Paul L. Pluta, 2013.
5. Document d'orientation Lignes directrices pour la validation du nettoyage, Santé Canada, 2008.
6. Lignes directrices de l'UE pour les bonnes pratiques de fabrication des médicaments à usage humain et vétérinaire, Eudralex, volume 4, annexe 15: qualification et validation, 2015.
7. Guide de bonnes pratiques de fabrication pour les médicaments, partie I, PE 009-14, 2018.
8. Comment réussir dans la recherche de rien: techniques de prélèvement efficaces pour la validation du nettoyage, Howard Siegerman, Wendy Hollands et Michael Strauss, Texwipe, 2006.
9. Pourquoi l'écouvillon est-il important dans la validation du nettoyage, Sandeep Kalelkar, 2010.

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