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ESMO: les résultats mitigés de Roche remettent en question l'utilisation du cancer du sein triple négatif de Tecentriq

Le Tecentriq de Roche est entré dans l’histoire l’année dernière en tant que premier agent PD-1 / L1 à obtenir une approbation dans le cancer du sein triple négatif. Mais des essais aux résultats apparemment contradictoires remettent en question son rôle potentiel dans la maladie difficile à traiter, d'autant plus que Merck & Co. fait des percées dans le même domaine avec son formidable Keytruda.

Dans quatre essais combinés Tecentriq-chimio chez des patients TNBC, présentés samedi à la réunion virtuelle de la Société européenne d'oncologie médicale, les résultats ont différé de manière importante.

Dans l’essai IMPassion 031 chez des patientes atteintes d’un cancer du sein au stade précoce avant la chirurgie, une combinaison de Tecentriq et de chimio a effacé les signes de cancer chez plus de patientes que la chimiothérapie seule, quel que soit le statut d’expression PD-L1 de leur tumeur.

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L'amélioration absolue de 16,5% de la réponse pathologique complète (pCR) dans le groupe Tecentriq, en plus des 41,1% pour la chimiothérapie en solo, était à la fois statistiquement significative et cliniquement significative, a déclaré Roche.

Étonnamment, sur le co-critère d'évaluation principal de l'essai – qui s'est concentré sur les patients PD-L1-positifs, un sous-groupe qui répond normalement mieux à l'inhibition des points de contrôle – la différence n'était pas statistiquement significative, même si elle était numériquement plus grande de 19,5%.

N'oublions pas que, dans l'essai de phase 3 IMpassion130 chez des patients métastatiques qui a valu à Tecentriq son premier signe de tête de la FDA l'année dernière, le bénéfice était plus prononcé dans le groupe PD-L1-positif – à tel point que son éventuel FDA disparaît -ahead ne couvrait que cette population de patients.

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L’analyse finale de cette étude présentée à l’ESMO a montré que l’ajout de l’inhibiteur PD-L1 à l’abraxane de Celgene, le paclitaxel lié aux protéines, réduisait le risque de décès de seulement 13% chez les patients de tous âges atteints d’un TNBC localement avancé ou métastatique non traité auparavant. L'ampleur de la réduction du risque s'est étendue à 33% dans le groupe PD-L1-positif.

Le combo Tecentriq-Abraxane a aidé les patients PD-L1 positifs à vivre 7,5 mois de plus que la chimiothérapie en solo, une amélioration que les chercheurs ont qualifiée de «cliniquement significative».

L’essai de phase 3 IMpassion031 de Roche dans le contexte néoadjuvant de préchirurgie est également intervenu dans le sillage d’un échec de l’essai NeoTRIPaPDL1 parrainé par un investigateur dans le même contexte néoadjuvant. Les données présentées au Symposium de San Antonio sur le cancer du sein de l’année dernière ont montré que Tecentiq-chemo n’a pas réussi à améliorer de manière significative la pCR à la fois dans la population testée et chez les patients PD-L1 positifs.

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Les comparaisons entre essais peuvent être problématiques en raison des différences de dosage, des caractéristiques des patients et plus encore. Par exemple, les cycles de chimiothérapie et de dosage dans IMpassion031 et NeoTRIPaPDL1 étaient différents. Les patients sous IMpassion031 ont continué à recevoir Tecentriq sans insu après la chirurgie, tandis que NeoTRIPaPDL1 n'a administré aux patients qu'une chimiothérapie après la chirurgie, ce qui pourrait aider à expliquer le taux de réponse plus élevé dans l'essai Roche.

Mise à jour à l'ESMO, les chercheurs de NeoTRIPaPDL1 ont montré qu'un déséquilibre des cellules immunitaires infiltrant les tumeurs de base – qui sont des indicateurs connus de la réactivité aux thérapies PD-1 / L1 – aurait pu entraîner des différences plus faibles de pCR.

Mais Tecentriq a également affiché un échec pur et simple dans le contexte métastatique de première ligne. Dans l’essai IMpassion131, qui a associé le médicament IO à la formulation originale de paclitaxel, plutôt qu’Abraxane, Tecentriq n’a pas aidé à freiner la progression du cancer plus longtemps que la chimiothérapie en solo.

En fait, les patients qui ont reçu le combo Tecentriq-paclitaxel n'ont pas vécu aussi longtemps que ceux du groupe chimio seule. L'appariement a augmenté le risque de décès de 12% et 11% dans la population PD-L1 positive et en intention de traiter, respectivement, selon les données présentées à l'ESMO.

Les chercheurs n’ont pas encore identifié les raisons potentielles de ce flop dramatique par rapport à l’avantage – au moins dans le groupe PD-L1-positif – de IMpassion130, mais l’échec a déjà attiré l’attention de la FDA.

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Il y a quelques jours, l'agence a averti les médecins de ne pas remplacer Abraxane, ou paclitaxel lié aux protéines, par le paclitaxel original dans la pratique clinique.

Et tandis que Tecentriq confond les observateurs de l'industrie et les médecins avec ces résultats d'essais mitigés, Keytruda de Merck pourrait se précipiter. Keytruda, administré en même temps que la chimiothérapie, a réduit le risque de progression de la maladie ou de décès de 35% par rapport à la chimiothérapie en solo chez les patients présentant des niveaux élevés de PD-L1 dans l'essai Keynote-355. Le médicament Merck a également une victoire néoadjuvante à son actif avec Keynote-522.

De plus, Merck vient de signer un accord pour le conjugué anticorps-médicament expérimental anti-LIV-1 de Seattle Genetics, le ladiratuzumab vedotin, qui est associé à Keytruda dans des essais métastatiques sur le TNBC.

La prochaine question pourrait être la suivante: le combo chimiothérapie est-il toujours la voie à suivre pour les inhibiteurs de PD-1 / L1 dans le TNBC? Nous verrons.

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