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De quoi a-t-on besoin pour prouver qu'un vaccin COVID-19 fonctionne – et y a-t-il encore des acteurs majeurs sur 3 continents?

Dans la chasse mondiale aux vaccins COVID-19, tous les développeurs sont enthousiastes à propos de leurs candidats. Les critiques disent qu'ils sont trop optimistes. Alors, qu'est-ce que les scientifiques doivent vraiment démontrer avant de pouvoir qualifier un coup de feu efficace?

Ce n'est pas une réponse courte. Passons en revue l'état d'avancement.

À l'heure actuelle, trois projets de premier plan sur trois continents attirent la plupart des projecteurs. La société chinoise CanSino Biologics a été la première à pousser son vaccin recombinant à base d'adénovirus dans les tests de phase 2. Massachusetts biotech Moderna a récemment dévoilé les données préliminaires de la phase 1 de sa prise d'ARNm. Et un autre vaccin à adénovirus de l'Université d'Oxford et d'AstraZeneca vient de récolter 1,2 milliard de dollars de financement du gouvernement américain.

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Comprendre l'importance des processus de cristallisation pour éviter les coûts, les risques et les retards de développement inutiles

Mercredi 27 mai 2020 | 10h00 ET / 7h00 PT

Un processus de cristallisation bien développé peut produire des particules appropriées qui peuvent faciliter une filtration, un séchage et une formulation cohérents de l'API et permettre une fabrication sûre et fiable du produit médicamenteux final, tout en évitant des coûts, des risques et des retards de développement inutiles.

Il est crucial d'avoir un vaccin prêt le plus tôt possible. "Le premier pays à franchir la ligne d'arrivée sera le premier à restaurer son économie et son influence mondiale", a écrit l'ancien commissaire de la FDA, Scott Gottlieb, dans un article du Wall Street Journal. Cependant, malgré le tableau rose que les entreprises – et les pays – peignent, il y a encore des obstacles à franchir avant que quiconque respecte le calendrier d'avoir un vaccin utilisable dans un an et demi.

Le développement d'un vaccin est un long processus. Après évaluation dans des éprouvettes et des animaux, un vaccin est testé chez l'homme dans un essai de phase 1, qui est une petite étude qui évalue la sécurité et la réponse immunitaire pour évaluer son potentiel.

Dans une phase 2, les scientifiques visent généralement à trouver le dosage optimal et à mieux comprendre l'innocuité et l'immunogénicité d'un vaccin chez des sujets plus sains. Étant donné l'urgence d'une pandémie mondiale, beaucoup compressent les deux phases en une conception d'essai continue.

Maintenant, comment les trois premiers ont-ils été performants jusqu'à présent?

CanSino a été le premier à publier des données détaillées de phase 1 dans une revue à comité de lecture. Selon une récente étude The Lancet, le vaccin était généralement bien toléré chez 108 adultes en bonne santé. Tous les participants recevant trois dosages ont développé des anticorps de liaison contre la protéine de pointe du SRAS-CoV-2.

Plus important encore, ils ont développé des anticorps neutralisants, ainsi que des réponses des lymphocytes T. Alors qu'un anticorps de liaison ne se lie qu'à un antigène spécifique et le marque pour une destruction potentielle par d'autres cellules immunitaires, un anticorps neutralisant peut empêcher un agent pathogène d'infecter une cellule en inhibant ses effets biologiques.

Le problème avec ce vaccin? Comme de nombreuses thérapies géniques, il utilise un adénovirus comme vecteur pour transporter les informations génétiques de la protéine de pointe afin de déclencher une réponse immunitaire. De nombreuses personnes ont déjà développé une immunité contre l'adénovirus. Théoriquement, le système immunitaire de ces personnes peut attaquer le vecteur du vaccin, atténuant les effets de sa charge utile protectrice.

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Dans l'étude CanSino, environ la moitié des participants avaient des anticorps neutralisants préexistants élevés contre le vecteur Ad5. Comme l'ont noté les chercheurs, une telle immunité contre les adénovirus a «compromis» la réponse immunitaire déclenchée par le vaccin.

L'Université d'Oxford et le candidat ChAdOx1 nCoV-19 d'AstraZeneca sont également basés sur l'adénovirus. Les résultats publiés sur le site de préimpression de BioRxiv (PDF) ont révélé que tous les singes rhésus vaccinés qui ont été exposés au coronavirus ont été infectés, comme déterminé par un test sur écouvillon. Mais les chercheurs affirment que les tests sur l'homme sont toujours justifiés parce que le vaccin a amélioré la maladie. Aucun animal vacciné n'a montré de signes de pneumonie virale, contre environ les deux tiers des singes non vaccinés.

Sur ce point, un vaccin COVID-19 peut ressembler à un vaccin contre la grippe. Selon le décompte rétrospectif du CDC, les vaccins contre la grippe saisonnière ne sont généralement efficaces que de 30 à 40% pour prévenir au mieux les infections, mais ils peuvent aider les gens à ressentir des symptômes plus légers lorsqu'ils sont infectés.

Cependant, comme l'a noté William Haseltine, ancien professeur à la Harvard Medical School, dans un article de Forbes, les niveaux d'anticorps neutralisants chez les animaux semblent faibles. Cela conduit à une nouvelle question à laquelle personne n'a de réponse définitive à l'heure actuelle: quel type de niveau d'anticorps neutralisant est nécessaire pour se protéger réellement contre le virus?

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Moderna a récemment déclaré que son ARNm-1273 avait provoqué des anticorps neutralisants chez huit sujets «au niveau ou au-dessus» de sérum de convalescence de personnes qui avaient récupéré de COVID-19. Le problème est que nous ne savons tout simplement pas si les personnes récupérées sont protégées contre l'infection ou si les anticorps neutralisants sont un bon marqueur pour prédire la protection. Par exemple, cinq marins de l'USS Theodore Roosevelt qui semblaient avoir récupéré par la suite ont été testés de nouveau positifs.

"Actuellement, les corrélats de la protection d'un vaccin contre COVID-19 sont inconnus, et les rôles des anticorps spécifiques ou des cellules T dans la construction d'une protection efficace ne sont pas encore définis", ont écrit les chercheurs de l'étude sur le vaccin CanSino dans leur article.

Même si le niveau observé dans le sérum convalescent est une bonne référence pour établir des corrélations d'immunité, la question reste de savoir combien de temps durerait une telle réponse. Moderna a déclaré que le sang de convalescence avait été prélevé "dans un mois ou deux après la maladie". Mais l'analyste d'Evercore ISI, Umer Raffat, s'est demandé s'il s'agissait d'une comparaison plus facile. Les anticorps convalescents peuvent avoir atteint des niveaux plus élevés au début, puis chuté au cours de ce mois ou deux.

L'expérience avec deux autres coronavirus, le SRAS et le MERS, suggère que les anticorps neutralisants peuvent décliner rapidement chez les patients après récupération, tandis que les lymphocytes T CD4 et CD8 semblent jouer un rôle essentiel dans l'immunité, ont déclaré les chercheurs de CanSino.

Pour les vaccins, l'équipe d'étude CanSino n'a signalé une forte réponse immunitaire que dans les 28 jours suivant la vaccination et suit les receveurs du vaccin pendant au moins six mois pour déterminer comment cette réponse se comporte au fil du temps.

Le candidat Moderna et tous les autres programmes d'ARNm en cours partagent une incertitude de plus sur leur avenir: il n'y a pas un seul vaccin d'ARNm approuvé nulle part dans le monde.

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On pourrait répondre aux questions par une grande étude de phase 3, dans laquelle les scientifiques mesureront directement les taux d'infection plutôt que de chercher des indices à partir des cellules immunitaires. Mais pour ce faire, les scientifiques ont besoin que les patients soient infectés par le virus, afin de pouvoir déterminer une différence entre le vaccin et une injection factice. Ironiquement, cela devient de plus en plus difficile maintenant que des exigences strictes de distanciation sociale sont en place et que le nombre de nouveaux cas confirmés tend à diminuer dans de nombreuses parties du monde.

«Le défi est, comment puis-je m'assurer d'avoir suffisamment de cas? Si je vais vacciner un grand nombre de personnes, peu importe le nombre s'il n'y a pas de virus en circulation », a déclaré Tal Zaks, médecin-chef de Moderna, lors d'une conférence téléphonique sur les résultats provisoires de la phase 1.

Le chef du programme Oxford-AstraZeneca, le professeur Adrian Hill, a exprimé des préoccupations similaires. "Pour le moment, il y a 50% de chances que nous n'obtenions aucun résultat", a-t-il déclaré au Telegraph. "C'est une course contre la disparition du virus", a-t-il déclaré.

CanSino ne sait que trop bien à quoi ressemble cette situation. En 2017, le fabricant chinois de vaccins a obtenu l'approbation nationale pour son vaccin contre Ebola à base d'Ad5 pour une utilisation d'urgence sans données de phase 3, alors que le filovirus se calmait en Afrique.

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